Analyse der Zilien-Synapsen-Dynamik bei Morbus Parkinson mithilfe von In-vitro-Methoden und Krankheitsmodellen

01.10.2026 bis 30.09.2029

Primäre Zilien haben in den letzten Jahren zunehmend
Aufmerksamkeit als entscheidende Regulatoren neuronaler
Signalwege und Anfälligkeit bei Morbus Parkinson (PD) erhalten.
Mehrere PD-assoziierte Gene sind dafür bekannt oder stehen im
Verdacht, die synaptische Transmission und membranassoziierte
Prozesse zu beeinträchtigen, wobei sich zunehmend Hinweise
verdichten, dass diese Effekte auf ziliäre Signalwege konvergieren.
Während einige ziliäre Rezeptoren als Modulatoren der synaptischen
Plastizität in kortikalen Regionen identifiziert wurden, fehlt bislang
eine umfassende Untersuchung des nigrostriatalen Kreislaufs – der
Schlüsselregion, die bei PD degeneriert. Die Identifizierung von
Mechanismen, über die ziliäre Proteine die DA–MSN-Konnektivität
beeinflussen, ist entscheidend, um die zellulären Grundlagen der
Krankheitsentstehung von PD aufzudecken. Das übergeordnete Ziel
dieses Projekts ist es, zu definieren, wie ziliäre Dysfunktionen zur
synaptischen Vulnerabilität bei PD beitragen. Erstens werden wir eine
robuste, zelltypspezifische proteomische Pipeline aufbauen, die auf
APEX2-Labeling basiert, um das Zilien-Proteom von DA-Neuronen
und MSNs zu kartieren. Zweitens werden wir untersuchen, wie
ausgewählte ziliäre Proteine in krankheitsrelevanten Kontexten
verändert sind, indem wir zwei repräsentative Mutationen (SJ1 und
LRRK2) in DA–MSN-Kokulturen funktionell prüfen. Die synaptische
Dynamik wird dabei mithilfe von VMAT2- und VGLUT-pHluorin-
Reportern erfasst. Schließlich werden wir in explorativen Studien eine
Mikropatterning-Plattform einsetzen, um direkt zu testen, ob ziliäre
Rezeptoren den synaptischen Output in definierten DA–MSNKontakten
modulieren. Dieses modulare, aber synergistische Design
gewährleistet eine logische Abfolge von der Entdeckung (Proteomik)
über die funktionelle Validierung (Krankheitsmodelle) bis hin zur
explorativen mechanistischen Untersuchung (Mikropatterning). Das
überarbeitete Projekt ist daher fokussiert und zugleich hochrelevant,
da es eine zentrale Lücke in der PD-Forschung adressiert und
unmittelbare translationale Bedeutung hat. Über PD hinaus werden
die hier etablierten experimentellen Werkzeuge und Plattformen auch
breit auf andere neurodegenerative Erkrankungen mit ziliärer und
synaptischer Dysfunktion anwendbar sein.